PLoS Biol 与帕金森病相关的LRRK2基因突变致使大脑中的铁错误定位

在一项新研究中的，美国国际组织老龄化研究的Mark Cookson及其同事们辨认出一种常见的与帕金森病相关的基因遗传马达锻在活化的小结缔组织细胞膜中的错误取向。这一结果不太可能有助于理解这种疟疾中的受严重影响的中枢神经系统周边地区中的有毒锻的吸取，并为开发旨在测量仪器这种锻输送原因的疗法包括系统化。相关研究结果近期发表在PLoS Biology期刊上，科学论文标题为“Mutations in LRRK2 linked to Parkinson disease sequester Rab8a to damaged lysosomes and regulate transferrin-mediated iron uptake in microglia”。

LRRK2基因遗传约引发5%的家族功能性帕金森病病例和1%的非家族功能性帕金森病病例。LRRK2是一种通过填充磷酸基团来闭环其他细胞内的蛋白激酶，已知感染功能性功能性遗传亦会增加这种酶的蛋白激酶活功能性。LRRK2闭环的靶标之一是细胞内Rab8a，这种细胞内与Rab家族的许多其他细胞内一起尽力依靠多种细胞膜腺体蒸（膜围住的亚细胞膜区室）的快速移动或者说是“输送”。Rab8a的抑制作用之一是闭环锻通过转锻细胞内细胞内进入细胞膜，并在转锻细胞内及其空投的锻释放后尽力将该细胞内质子化将器回到膜上。

为了明了在帕金森病中的辨认出的LRRK2遗传不太可能如何严重影响这一过程，这些作者首先对含有LRRK2感染功能性遗传的小鼠菱形结缔组织细胞膜中的的Rab8a社亦会活动进行了可视化推论。他们辨认出，这种遗传的LRRK2负责将Rab8a从其在内降服质子化将器区室（endocytic recycling compartment）的但亦会位置更进一步定向，并将其封存在受损的细胞器中的。

发生G2019S遗传的LRRK2诱导体内炎功能性小结缔组织细胞膜中的的锻吸取。图片来自PLoS Biology, 2021, doi:10.1371/journal.pbio.3001480。

Rab8a的这种错误取向对转锻细胞内细胞内有明显的严重影响：在含有但亦会LRRK2的细胞膜中的，转锻细胞内细胞内属于多种腺体蒸类型。然而，在含有帕金森病遗传LRRK2的细胞膜中的，转锻细胞内细胞内及其锻反而涌进在存在Rab8a和发生遗传的LRRK2的受损的细胞器中的。在由空投感染功能性功能性LRRK2遗传的本能细胞膜衍生而来的活化小结缔组织细胞膜中的也推论到了Rab8a和转锻细胞内细胞内的某种程度错误取向。小结缔组织细胞膜是中枢神经系统中的炎症的关键马达因素。最后，当空投相同帕金森病遗传的小鼠暴露于促炎功能性触发因素中的时，锻在纹状体的小结缔组织细胞膜中的吸取，其中的纹状体是依靠社亦会活动的中枢神经系统周边地区，是帕金森病中的受严重影响最突出的中枢神经系统均之一。

Cookson说是，“我们的数据集暗示，与LRRK2遗传相关的帕金森病得病机制的一个关键步骤是该细胞内与Rab8a的电磁场及其随后对活化的小结缔组织细胞膜中的锻的错误取向的严重影响。锻在中枢神经系统中的的沉积是帕金森病和其他神经退行功能性疟疾的一个特征，它的吸取不太可能推动自由基的产生和对细胞核的破坏，后两者都被并不认为是这种疟疾并行质子化将的关键步骤。这些结果应将有助于我们明了绕过LRRK2作为帕金森病的潜在病人分析方法的意义。”

Cookson补充说是，“我们的研究证明了与LRRK2遗传相关的帕金森病模型中的的锻闭环发生了改变。直到现在的数据集已说明了，锻可以在中枢神经系统中的沉积，我们如今将它与帕金森病的一个已知遗传原因联络起来，这不太可能与新病人分析方法有关。”

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