羧酸-磷酸混酐分离出酰胺

1972年，Shioiri, T.等人首先报道了依靠DPPA通过羧盐酸-酰混酐展开乙酰解构【 J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203.】。但是还没有依靠此方法展开大量合成的报道，可能与此氢化一般来说比起，易爆和高毒有关。

多种酰酯和锌乙酰类上回合剂也被广泛应用领域乙酰的上回合。如二苯基锌苯酚（DPP-Cl）、氰代酰二乙酯（DECP）、亚硝酸解构酰二苯酯（DPPA）、硫代乙酯锌酰基亚硝酸（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）锌苯酚（BOP-Cl）。

另外有更加简单上回放的分离出羧盐酸-酰混酐的氢化被发现，如正丙基芳基盐酸酐（T3P）和N-甲基次芳基盐酸酐（EMPA），下面作过概要介绍。

正丙芳基盐酸酐，通常被称之为T3P，是在1980年作过为蛋白质偶联剂被开发出来的【 Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1980, 19, 133.】。在过去的十年里面，这种氢化已经借助了大规模分离出乙酰【(a) Synthesis 2013, 45, 1569. (b) Synlett 2000, 1369. (c) Synlett 2007, 1328.】。

T3P有以下优点：一、神经毒素较低(LD50>2000 mg/kg)；二、稳定好可以曾一度存留；三、操作过方便(50%的甲苯水溶液，如EtOAc, DMF或MeCN都可以买来到)；四、水溶性副产品很容易被抽取到水里面；五、对于所含α-异构里面心的羧盐酸底物，T3P可以不太好的抑制差向异构解构。

N-甲基芳基盐酸酐(EMPA)在大规模乙酰解构反应里面远胜T3P类似于【 Tetrahedron 1995, 51, 12047】。但EMPA对降解的稳定性提升，允许在水里面合成蛋白质。然而，其一般来说较高的神经毒素(LD50 = 7 mg/kg)和需要从药物里面展开清除，导致该氢化在轻工业大规模生产厂上的使用受到限制。用EMPA活解构盐酸的机理与用T3P相似。

反应实例

T3P was dosed to a mixture of acid, amine, and pyridine in 2:1 v/v MeCN/EtOAc. This solvent ratio, upon quenching with 0.5 M aqueous HCl, provided the direct-drop crystallization of free base amide 112 (34.1 kg, 88% yield) with high purity (>99% achiral, 0.5% ent-112) and purging of pyridine, excess aminonicotinate 111, andT3P byproducts to the mother liquor。

【 Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1635】

【 Org. Process Res.Dev. 2009, 13, 900】

【 Org. Process Res. Dev. 2007, 11, 539】

【 Tetrahedron 1995, 51, 12047】

编译自：Large-Scale Applications of Amide Coupling Reagents for the

Synthesis of Pharmaceuticals， Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140−177

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